科学家发现TNBC新靶点 吉利德PI3K抑制剂初显治疗潜力!

三阴性乳腺癌(TNBC)很难医治,这是因为它缺乏三种常见的药物靶标。现在,英国萨塞克斯大学的一个研讨团队没有直接追踪肿瘤,而是在肿瘤周围环境中发现了一个靶点,并确定了现在已上市的一款血液癌症药物有潜力医治TNBC。 研讨人员发现,使用吉利德已上市的抗癌药物Zydelig(idelalisib)靶向肿瘤细胞周围健康组织中的PI3K通路,可以减缓小鼠模型中TNBC的成长、减少肿瘤转移。这项研讨成果于近日宣布于国际着名医学期刊《Journal of Clinical Investigation》。文章标题为:PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression。 Zydelig于2014年7月取得美国FDA同意,是第一个被同意医治B细胞恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)按捺剂,针对PI3Kδ亚型具有高度选择性。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是多种癌症类型开展和医治反抗的已知因素。在2019年,FDA还同意诺华的一款PI3K按捺剂Piqray(alpelisib,靶向PI3Kα)联合阿斯利康Faslodex医治存在PIK3CA骤变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。 在分析了TNBC患者的样本后,研讨人员将肿瘤微环境中最突出的细胞——成纤维细胞中高水平的PIK3Cδ(f-PIK3Cδ)与患者的低存活率联络了起来。在实验室培育皿中培育的细胞系也显示出TNBC侵袭性的添加,虽然肿瘤细胞本身没有显示出PIK3Cδ蛋白的变化。通过遗传学和药理学功用取得和缺失实验,研讨人员证明了f-PIK3Cδ在细胞侵袭中的作用。结合排泄组学和转录组学分析揭示了f-PIK3Cδ通过旁排泄机制发生促肿瘤作用。按捺f-PIK3Cδ可促进PLGF、BDNF等因子的排泄,从而导致TNBC细胞NR4A1表达上调,发挥抑癌作用。 为了验证PIK3Cδ的效果,研讨小组在两种TNBC小鼠模型中测试了Zydelig,观察到医治后肿瘤成长显着减缓;与对照组相比,服用Zydelig的动物肺转移结节的数量也显着减少。值得留意的是,在原位乳腺癌小鼠模型中,按捺PIK3Cδ仅在接种成纤维细胞后才干发挥减缓肿瘤成长的作用,标明f-PIK3Cδ在肿瘤开展中的作用。在MMTV-PyMT转基因乳腺癌小鼠模型中也观察到类似的成果,同时肿瘤转移的减少强调了PIK3Cδ按捺的潜在免疫非依赖效应。终究,通过对乳腺癌患者行列和TCGA数据集的分析,研讨人员确定f-PIK3Cδ(蛋白水平和mRNA水平)是一个独立的预后因子,可作为TNBC的医治靶点。 该研讨团队期望这项发现能激发职业对Zydelig或其他PIK3Cδ按捺剂在临床实验中医治TNBC的爱好。文章通讯作者Georgios Giamas表明:“我们的研讨成果标明,从头使用现已上市的药物作为PIK3Cδ的按捺剂,有望阻止TNBC的进展。因为这些药物现已获批上市,可以当即启动临床实验来进一进程查使用这些按捺剂医治TNBC的潜力。” 现在,也有其他的研讨团队正在转向现有的药物,以寻求解决TNBC的灵感。在宣布在《Science Translational Medicine》杂志上的另外一项新研讨中(文章标题:Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors),来自范德比尔特大学的一个研讨团队发现了MYCN癌基因在TNBC中的作用。MYCN是MYC家族中的一个转录因子,MYC家族成员调节细胞成长、增殖、代谢和存活等相关基因的表达,其异常表达已被发现存在于神经元或神经内排泄肿瘤中。 范德比尔特大学研讨团队发现,MYCN在TNBC中也有过表达,在化疗无效的状况下表达水平更高。虽然直接靶向MYC的策略其实不成功,但研讨团队发现BET和MEK按捺剂的联合应用可以直接起作用。 研讨人员陈述称,使用表达MYCN的TNBC患者肿瘤制备的异种移植物小鼠模型中,将诺华已上市的MEK按捺剂Mekinist添加到一种BET按捺剂——Incyte的INCB054329或另外一种名为JQ1的药物联合用药,导致了小鼠肿瘤成长显着减缓。 BET按捺剂和MEK按捺剂联合医治可按捺肿瘤成长 乳腺癌是女性最多见的癌症类型,全球每一年确诊超过200万例。TNBC约占15%,与其他类型相比,TNBC在50岁以下女性中更常见。TNBC特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮成长因子受体2(HER-2)三者均为阴性表达的乳腺癌,进展迅速,预后极差,5年生计率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法均无效,医治选择十分有限,主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难医治的乳腺癌之一。 近年来,TNBC新药研制方面已取得了进展。2019年,罗氏Tecentriq与化疗联合用药方案取得同意,成为医治PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫医治方案。现在,该公司正在开展多项临床实验,评价Tecentriq用于前期和晚期TNBC的医治。 Immunomedics公司的创始抗体药物偶联物sacituzumab govitecan三线医治转移性TNBC在美国已进入审查,这是一种以TROP-2为靶点的立异药物,在II期临床中总缓解率达34%。现在验证性III期实验正在进行中。 此外,默沙东Keytruda在新辅助/辅助医治前期TNBC也显示出微弱疗效,III期临床实验中显着提高了病理学应对率。本年2月,Keytruda联合化疗一线医治PD-L1阳性TNBC的III期临床研讨中达到主要终点之一,显着延长了无进展生计期。 参考来历:How Gilead's blood cancer med Zydelig might also address triple-negative breast cancer

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